अन्वेषकहरूले एउटा ठूलो भर्चुअल डकिङ पुस्तकालय बनाएका छन् जसले नयाँ औषधिहरू र थेराप्यूटिक्सहरू द्रुत रूपमा पत्ता लगाउन मद्दत गर्नेछ।
रोगहरूको लागि नयाँ औषधि र औषधिहरू विकास गर्न, सम्भावित तरिका भनेको ठूलो संख्यामा चिकित्सकीय अणुहरू 'स्क्रिन' गर्नु र 'लीड्स' उत्पन्न गर्नु हो। औषधि खोजी लामो र चुनौतीपूर्ण प्रक्रिया हो। नयाँ औषधि पत्ता लगाउने प्रक्रियालाई गति दिन, औषधि कम्पनीहरूले सामान्यतया पहिले नै ज्ञात औषधि-जस्तो अणुहरूको कोर संरचनाहरू (स्क्याफोल्ड भनिन्छ) प्रयोग गर्छन् किनभने नयाँ अणु अन्वेषण गर्न कठिन र महँगो हुन्छ।
संरचना आधारित औषधि खोज दृष्टिकोण
कम्प्युटेसनल मोडलिङ पछि भर्चुअल वा भित्र सिलिको लक्षित प्रोटीनमा रासायनिक यौगिकहरूको डकिङ औषधिको गति बढाउनको लागि एक आशाजनक वैकल्पिक दृष्टिकोण हो खोज र प्रयोगशाला लागत कम गर्नुहोस्। आणविक डकिंग अब कम्प्युटर-सहायता संरचना-आधारित को एक अभिन्न अंग हो औषधि डिजाइन। AutoDock र DOCK जस्ता धेरै सफ्टवेयर प्रोग्रामहरू उपलब्ध छन् जसले उच्च कन्फिगरेसन कम्प्युटर प्रणालीहरूमा स्वायत्त रूपमा डकिङ गर्न सक्छ। लक्षित रिसेप्टरको 3-डी म्याक्रोमोलेक्युलर संरचना या त एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी वा मार्फत प्रयोगात्मक विधिबाट लिइन्छ। सिलिको homology मोडलिङ। ZINC डाउनलोड गर्न सकिने 230D ढाँचामा व्यावसायिक रूपमा उपलब्ध 3 मिलियन कम्पाउन्डहरूको स्वतन्त्र रूपमा उपलब्ध खुला स्रोत डाटाबेस हो जुन आणविक डकिङ र भर्चुअल स्क्रिनिङका लागि प्रयोग गर्न सकिन्छ पोस्ट डकिङ, अणुहरू रिसेप्टर प्रोटिनमा कति राम्रोसँग डक गर्छन् भन्ने कुरालाई दृष्टिगत रूपमा विश्लेषण गर्न सकिन्छ। यस विश्लेषणमा तिनीहरूको गणना गरिएको बाध्यकारी ऊर्जाहरू र तिनीहरूको 3D रूपान्तरणहरू समावेश छन्। यौगिक र लक्ष्य प्रोटीन बीचको अन्तरक्रियाले त्यो अणुको औषधीय गुणहरूको बारेमा जानकारी प्रदान गर्न सक्छ। कम्प्युटेसनल मोडलिङ र डकिङले गीला प्रयोगशालामा अगाडि बढ्नु अघि ठूलो संख्यामा अणुहरू स्क्रिन गर्ने अवसर प्रदान गर्दछ, स्रोतहरू कटौती गर्दै किनभने केवल एक-पटक कम्प्युटेशनल पूर्वाधार स्थापना गर्न आवश्यक छ।
सिलिको डकिङको लागि ठूलो पुस्तकालय निर्माण र प्रयोग गर्दै
मा प्रकाशित एक नयाँ अध्ययन मा प्रकृति शोधकर्ताहरूले 170 मिलियन अणुहरू भएको पुस्तकालयको संरचना-आधारित भर्चुअल डकिङको विश्लेषण गरे। यो पुस्तकालय अघिल्लो अध्ययनमा आधारित छ जसले एन्टिसाइकोटिक औषधि र एलएसडी डकिङको प्रभावहरू उनीहरूको सम्बन्धित रिसेप्टरहरूमा बुझ्नको लागि भर्चुअल संरचना-आधारित डकिङ विधि प्रयोग गरेको थियो। यस अध्ययनले पेनकिलरलाई सफलतापूर्वक डिजाइन गर्न मद्दत गर्यो जसले मोर्फिनको साइड इफेक्टलाई एनाल्जेसिक माइनस छनौट रूपमा बाँध्न सक्छ।
लाखौं विविध औषधि-जस्तै अणुहरू अवस्थित छन् भनेर चिनिन्छन् तर आणविक पुस्तकालयहरू निर्माणमा सामना गर्ने सीमितताहरूको कारण तिनीहरू पहुँचयोग्य छैनन्। भर्चुअल डकिङ प्रविधिले 'डेकोइज' भनिने झूटा सकारात्मक कुराहरू देखाउन सक्छ जुन राम्रोसँग डक गर्न सकिन्छ। सिलिको तर तिनीहरू प्रयोगशाला परीक्षणमा समान परिणाम प्राप्त गर्न असमर्थ हुनेछन् र जैविक रूपमा निष्क्रिय हुन सक्छन्। यस परिदृश्यलाई पार गर्न, अन्वेषकहरूले 130 विभिन्न रासायनिक भवन ब्लकहरू प्रयोग गरेर 70,000 रासायनिक प्रतिक्रियाहरूलाई राम्ररी विशेषता भएका अणुहरूमा केन्द्रित गरे। पुस्तकालय धेरै विविध छ किनकि यसले 10.7 मिलियन मचानहरू प्रतिनिधित्व गर्दछ जुन कुनै अन्य पुस्तकालयको भाग थिएन। यी यौगिकहरू कम्प्युटरमा सिमुलेट गरिएको थियो र यसले पुस्तकालयको वृद्धिमा योगदान पुर्यायो र डेकोइहरूको उपस्थितिलाई सीमित गर्यो।
अन्वेषकहरूले दुई रिसेप्टरहरूको एक्स-रे क्रिस्टल संरचनाहरू प्रयोग गरेर डकिङ प्रयोगहरू प्रदर्शन गरे, पहिलो D4 डोपामाइन रिसेप्टर - जी प्रोटीन-जोडिएको रिसेप्टर परिवारसँग सम्बन्धित एक महत्त्वपूर्ण प्रोटीन जसले डोपामाइन - मस्तिष्क रासायनिक सन्देशवाहकको कार्यहरू गर्दछ। D4 रिसेप्टरले मानसिक रोगको समयमा प्रभावित हुने मस्तिष्कको अनुभूति र अन्य कार्यहरूमा केन्द्रीय भूमिका खेल्ने मानिन्छ। दोस्रो, तिनीहरूले एन्जाइम AmpC मा डकिङ प्रदर्शन गरे जुन निश्चित एन्टिबायोटिकहरूको प्रतिरोधको प्रमुख कारण हो र रोक्न गाह्रो छ। D549 रिसेप्टरको डकिङबाट शीर्ष 4 अणुहरू र एन्जाइम AmpC बाट शीर्ष 44 अणुहरू सर्टलिस्ट, संश्लेषित र प्रयोगशालामा परीक्षण गरियो। नतिजाहरूले संकेत गरे कि धेरै अणुहरू कडा रूपमा र विशेष रूपमा D4 रिसेप्टरमा बाँध्न्छन् (जबकि D2 र D3 रिसेप्टरहरूमा होइन जुन D4 सँग नजिकबाट सम्बन्धित छन्)। एउटा अणु, AmpC इन्जाइमको बलियो बाइंडर, अहिलेसम्म अज्ञात थियो। डकिङ परिणामहरू बायोसेमा परीक्षण परिणामहरूको सूचक थिए।
हालको अध्ययनमा प्रयोग गरिएको पुस्तकालय ठूलो र विविध छ र त्यसैले परिणामहरू बलियो र स्पष्ट थिए कि ठूला पुस्तकालयहरूसँग भर्चुअल डकिङले राम्रो भविष्यवाणी गर्न सक्छ र यसरी साना पुस्तकालयहरू प्रयोग गरेर बहुविध अध्ययनहरूलाई बाहिर निकाल्छ। यस अध्ययनमा प्रयोग गरिएका यौगिकहरू ZINC पुस्तकालयमा सित्तैमा उपलब्ध छन् जुन विस्तार भइरहेको छ र 1 सम्ममा 2020 बिलियन अंकमा पुग्ने अपेक्षा गरिएको छ। पहिले सीसा पत्ता लगाउने र त्यसपछि यसलाई औषधिको रूपमा डिजाइन गर्ने प्रक्रिया चुनौतीपूर्ण छ, तर ठूलो पुस्तकालय। नयाँ रासायनिक यौगिकहरूमा पहुँच प्रदान गर्नेछ जसले आश्चर्यजनक निष्कर्षहरू निम्त्याउन सक्छ। यो अध्ययनले देखाउँछ सिलिकोमा विभिन्न रोगहरूको लागि नयाँ सम्भावित चिकित्सीय यौगिकहरू पत्ता लगाउन आशाजनक दृष्टिकोणको रूपमा शक्तिशाली पुस्तकालयहरू प्रयोग गरेर कम्प्युटेसनल मोडेलिङ र डकिङ।
***
{तपाइँले उद्धृत स्रोत(हरू) को सूचीमा दिइएको DOI लिङ्कमा क्लिक गरेर मूल अनुसन्धान पत्र पढ्न सक्नुहुन्छ}
स्रोत (हरू)
१. ल्यु जे एट अल। 1. नयाँ केमोटाइपहरू पत्ता लगाउनको लागि अल्ट्रा-ठूलो पुस्तकालय डकिङ। प्रकृति.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. स्टर्लिंग टी र इरविन जेजे 2015। ZINC 15 - लिगान्ड खोज सबैका लागि। जे केम। Inf। मोडेल।। 55। https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
