microRNAs: भाइरल संक्रमण र यसको महत्व मा कार्य को संयन्त्र को नयाँ समझ

MicroRNAs वा छोटो मा miRNAs (mRNA वा मेसेन्जर RNA सँग भ्रमित नहुनु) 1993 मा पत्ता लगाइयो र जीन अभिव्यक्ति को नियमन मा आफ्नो भूमिका को लागी विगत दुई दशकहरु मा व्यापक अध्ययन गरिएको छ। miRNA हरू विभिन्न शरीरका कोशिकाहरू र तन्तुहरूमा फरक-फरक रूपमा अभिव्यक्त हुन्छन्। क्वीन्स युनिभर्सिटी, बेलफास्टका वैज्ञानिकहरूले भर्खरको अनुसन्धानले शरीरका कोशिकाहरूलाई भाइरसद्वारा चुनौती दिँदा प्रतिरक्षा प्रणाली नियमनमा miRNAs को मेकानिस्टिक भूमिकालाई उजागर गरेको छ। यी निष्कर्षहरूले रोग र तिनीहरूको शोषणलाई उपन्यास चिकित्सीय विकासको लागि लक्ष्यको रूपमा विस्तारित समझको नेतृत्व गर्नेछ।  

माइक्रोआरएनए वा miRNAs ट्रान्सक्रिप्शनल प्रक्रियाहरू जस्तै भिन्नता, मेटाबोलिक होमियोस्टेसिस, प्रसार र एपोप्टोसिसमा उनीहरूको भूमिकाको लागि विगत दुई दशकहरूमा लोकप्रियता प्राप्त गरेको छ। ^(1-5). miRNAs साना एकल अड्किएका छन् आरएनए अनुक्रमहरू जुन कुनै पनि प्रोटीनहरूको लागि सङ्केत गर्दैन। तिनीहरू ठूला पूर्ववर्तीहरूबाट व्युत्पन्न हुन्छन्, जुन डबल-स्ट्र्यान्ड हुन्छन् RNAs। को बायोजेनेसिस miRNA कोशिकाको न्यूक्लियसबाट सुरु हुन्छ र प्राइमरीको उत्पादन समावेश गर्दछ miRNA द्वारा ट्रान्सक्रिप्ट आरएनए पोलिमरेज II एक इन्जाइम कम्प्लेक्स द्वारा पूर्व-miRNA हेयरपिन रिलिज गर्न प्राथमिक ट्रान्सक्रिप्टको ट्रिमिंग पछि। प्राथमिक miRNA त्यसपछि साइटोप्लाज्ममा निर्यात गरिन्छ जहाँ यसलाई DICER (एक प्रोटिन कम्प्लेक्स जसले पूर्व-मिआरएनएलाई थप क्लिभ गर्छ) द्वारा कार्य गर्दछ, जसले परिपक्व एकल-स्ट्र्यान्डेड miRNA उत्पादन गर्दछ। परिपक्व miRNA ले RNA प्रेरित साइलेन्सिङ कम्प्लेक्स (RISC) को भागको रूपमा आफैलाई एकीकृत गर्दछ र लक्षित mRNAs मा 3' अनअनुवादित क्षेत्रहरू (UTRs) भित्र पाइने पूरक क्षेत्रहरूमा RISC लाई जोडेर पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनल जीन साइलेन्सिङ प्रेरित गर्दछ। 

कथा 1993 मा को खोज संग शुरू भयो miRNAs in सी एलिगन्स ली र उनका सहकर्मीहरूद्वारा ⁽⁶⁾। यो देखियो कि LIN-14 प्रोटिनलाई लिन-4 भनिने अर्को ट्रान्सक्राइब गरिएको जीनद्वारा डाउनरेगुलेट गरिएको थियो र यो डाउनरेगुलेसन लार्भाको विकासको लागि आवश्यक थियो। सी एलिगन्स चरण L1 बाट L2 मा प्रगतिमा। ट्रान्सक्राइब गरिएको lin-4 ले lin-14 को 3'UTR क्षेत्रलाई पूरक बाध्यकारी मार्फत LIN-4 अभिव्यक्तिलाई डाउनरेगुलेट गर्‍यो। mRNA, मा सानो परिवर्तन संग mRNA लिन-4 को स्तर। यो घटना सुरुमा अनन्य र विशिष्ट हुन सोचेको थियो C. एलिगेन्स, लगभग 2000 सम्म, जब तिनीहरू अन्य जनावर प्रजातिहरूमा फेला परेका थिए ⁽⁷⁾। त्यसबेलादेखि, वनस्पति र जनावर दुवैमा miRNAs को खोज र अस्तित्वको वर्णन गर्ने अनुसन्धान लेखहरूको बाढी आएको छ। 25000 भन्दा बढी miRNAs अहिलेसम्म पत्ता लगाइएको छ र धेरैका लागि, तिनीहरूले जीवको जीवविज्ञानमा खेल्ने सही भूमिका अझै पनि मायावी छ। 

miRNAs तिनीहरूले नियन्त्रण गर्ने mRNA को 3' UTRs मा पूरक साइटहरूमा बाँध्दै mRNAs लाई पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनली दमन गरेर तिनीहरूको प्रभावहरू प्रयोग गर्नुहोस्। बलियो पूरकताले mRNA लाई गिरावटको लागि चिन्ह लगाउँछ जबकि कमजोर पूरकताले mRNA स्तरहरूमा कुनै परिवर्तन ल्याउन सक्दैन तर अनुवादको अवरोधको कारण बनाउँछ। यद्यपि miRNA को प्रमुख भूमिका ट्रान्सक्रिप्शनल दमनमा छ, तिनीहरू दुर्लभ अवस्थामा सक्रियकर्ताको रूपमा पनि काम गर्छन्। ⁽⁸⁾। miRNAs भ्रूण अवस्था देखि अंग र अंग प्रणाली को विकास को लागी जीन र जीन उत्पादनहरु लाई विनियमित गरेर जीव को विकास मा एक अपरिहार्य भूमिका खेल्छ। ^(9-11)। सेलुलर होमियोस्टेसिस कायम राख्नमा उनीहरूको भूमिकाको अतिरिक्त, miRNA हरू विभिन्न रोगहरूमा पनि संलग्न छन् जस्तै क्यान्सर (miRNAs दुवै सक्रियकर्ता र जीन को दमनकर्ता को रूप मा काम गर्दै), neurodegenerative विकार र हृदय रोगहरु। विभिन्न रोगहरूमा तिनीहरूको भूमिका बुझ्ने र स्पष्ट गर्नाले रोगको रोकथामका लागि सहवर्ती नयाँ चिकित्सीय दृष्टिकोणहरूसँग नयाँ बायोमार्कर आविष्कार गर्न सक्छ। miRNAs रोगप्रति प्रभावकारी प्रतिक्रिया माउन्ट गर्न प्रतिरक्षा प्रणालीको जीनलाई विनियमित गरेर ब्याक्टेरिया र भाइरस जस्ता सूक्ष्म जीवहरूबाट हुने संक्रमणको विकास र रोगजननमा पनि महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। भाइरल संक्रमणको अवस्थामा, टाइप I इन्टरफेरोन्स (IFN अल्फा र IFN बिटा) एन्टि-भाइरल साइटोकिन्सको रूपमा जारी गरिन्छ जसले प्रतिरक्षा प्रणालीलाई लडाई प्रतिक्रिया माउन्ट गर्न परिमार्जन गर्दछ। ⁽¹²)। इन्टरफेरोनको उत्पादनलाई ट्रान्सक्रिप्शन र अनुवादको स्तरमा कडाइका साथ नियमन गरिन्छ र होस्टद्वारा एन्टि-भाइरल प्रतिक्रिया निर्धारण गर्नमा निर्णायक भूमिका खेल्छ। यद्यपि, भाइरसहरूले यो प्रतिरक्षा प्रतिक्रियालाई दबाउनको लागि होस्ट कोशिकाहरूलाई धोका दिन पर्याप्त रूपमा विकसित भएका छन्, यसको प्रतिकृतिको लागि भाइरसलाई फाइदा प्रदान गर्दै र यसरी रोगका लक्षणहरू बढाउँछन्। ^{(12, 13)}। भाइरल सङ्क्रमणमा होस्टद्वारा IFN उत्पादन र सङ्क्रमित भाइरसद्वारा यसको दमन बीचको अन्तरक्रियाको कडा नियन्त्रणले उक्त भाइरसको कारणले हुने रोगको हद र अवधि निर्धारण गर्छ। यद्यपि IFN उत्पादन र सम्बन्धित IFN उत्तेजित जीन (ISGs) को ट्रान्सक्रिप्शनल नियन्त्रण राम्रोसँग स्थापित छ। ⁽¹⁴⁾, अनुवादात्मक नियन्त्रणको संयन्त्र अझै पनि मायावी रहेको छ ⁽¹⁵⁾. 

क्यानडाको म्याकगिल युनिभर्सिटीका अनुसन्धानकर्ताहरूले हालै गरेको अध्ययन र क्वीन्स विश्वविद्यालय, बेलफास्ट को अनुवादात्मक नियन्त्रण को एक यांत्रिक समझ प्रदान गर्दछ IFN उत्पादन जसले IFN-beta उत्पादन र miRNA, miR-4a को संलग्नतालाई दबाउन 34EHP प्रोटीनको भूमिकालाई हाइलाइट गर्दछ। 4EHP ले Ifnb34 mRNA को miR-1a-प्रेरित अनुवादात्मक साइलेन्सिङ परिमार्जन गरेर IFN उत्पादनलाई घटाउँछ। आरएनए भाइरस र IFN बिटा इन्डक्सनको संक्रमणले miR-34a miRNA को स्तर बढाउँछ, नकारात्मक प्रतिक्रिया नियामक लूप ट्रिगर गर्दछ जसले 4EHP मार्फत IFN बिटा अभिव्यक्तिलाई दबाउछ। ⁽¹⁶⁾। वर्तमान महामारीको कारणले गर्दा यो अध्ययन धेरै महत्त्वपूर्ण छ Covid-19 (RNA भाइरसको कारणले हुने संक्रमण) किनकि यसले रोगको थप बुझ्न मद्दत गर्दछ र miR-34a miRNA को स्तरहरू परिमार्जन गरेर डिजाइनर एक्टिभेटर्स/इन्हिबिटरहरू प्रयोग गरेर र तिनीहरूलाई क्लिनिकल परीक्षणहरूमा परीक्षण गरेर संक्रमणको सामना गर्न नयाँ तरिकाहरू निम्त्याउँछ। IFN प्रतिक्रिया मा यसको प्रभाव। त्यहाँ IFN बिटा थेरापी प्रयोग गरी क्लिनिकल परीक्षणहरू रिपोर्ट गरिएको छ ⁽¹⁷⁾ र यस अध्ययनले होमियोस्टेटिक वातावरण कायम राख्न होस्ट ट्रान्सलेसनल मेसिनरीलाई आन्तरिक रूपमा विनियमित गर्न miRNA को भूमिकालाई हाइलाइट गरेर आणविक संयन्त्रहरू खोल्न मद्दत गर्नेछ। 

यस्ता र अन्य ज्ञात र उदीयमानहरूमा भविष्यको अनुसन्धान र अनुसन्धान miRNAs जीनोमिक, ट्रान्सक्रिप्टोमिक, र/वा प्रोटियोमिक डेटाको साथ यी निष्कर्षहरूको एकीकरणको साथ, सेलुलर अन्तरक्रिया र रोगको हाम्रो मेकानिस्टिक समझलाई मात्र बढाउँदैन, तर उपन्यासको नेतृत्व पनि गर्नेछ। miRNA miRNA लाई एक्टिमिरको रूपमा शोषण गरेर आधारित उपचार miRNAs जुन उत्परिवर्तित वा मेटिएको छ) र प्रचलित र उदीयमान मानव र जनावर रोगहरूको लागि एन्टागोमिर्स (प्रतिपक्षको रूपमा miRNAs को उपयोग जहाँ उक्त mRNA को असामान्य अपरेग्युलेसन छ)।  

*** 

सन्दर्भ  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: सानो अणुहरू, ठूलो प्रभावहरू, अंग प्रत्यारोपणमा वर्तमान राय: फेब्रुअरी 2021 - भाग 26 - अंक 1 - p 10-16। DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. एम्ब्रोस वी। पशु माइक्रोआरएनए को कार्य। प्रकृति। 2004, 431 (7006): 350-5। DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. बार्टेल डीपी। माइक्रोआरएनए: जीनोमिक्स, बायोजेनेसिस, मेकानिज्म, र प्रकार्य। सेल। 2004, 116 (2): 281-97। DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD र Lund AH MicroRNA र क्यान्सर। आणविक ओन्कोलोजी। २०१२, ६ (६): ५९०-६१०। DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. भास्करन एम, मोहन एम माइक्रोआरएनए: इतिहास, बायोजेनेसिस, र तिनीहरूको विकासशील भूमिका पशु विकास र रोगमा। पशु चिकित्सक पथोल. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. रोजालिन्ड सी. ली, रोन्डा एल. फेनबम, भिक्टर एम्ब्रोस। C. elegans heterochronic gen lin-4 ले lin-14, Cell, Volume 75, Issue 5,1993, Page 843-854, ISSN 0092-8674 को antisense complementarity संग साना RNAs लाई एन्कोड गर्दछ। DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. पासक्विनेली ए, रेनहार्ट बी, स्ल्याक एफ। et al। को अनुक्रम र अस्थायी अभिव्यक्ति को संरक्षण let-7 heterochronic नियामक आरएनए। प्रकृति 408, ८६–८९ (२०००)। DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. वासुदेवन एस, टोंग वाई र स्टीट्ज जेए। दमनबाट सक्रियतामा स्विच गर्दै: माइक्रोआरएनएहरूले अनुवादलाई नियमन गर्न सक्छ। विज्ञान  21 डिसेम्बर 2007: भोल्युम। 318, अंक 5858, pp.1931-1934। DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al। डाइसर माउस विकासको लागि आवश्यक छ। नेट जेनेट। 2003; ३५:२१५–२१७। DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH। पशु विकास र रोग मा माइक्रो-आरएनए को विविध प्रकार्य। देव सेल। 2006; ३५:२१५–२१७। DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al। माइक्रोआरएनए उत्पादन गर्ने इन्जाइम Dicer1 जेब्राफिसको विकासको लागि आवश्यक छ। नेट जेनेट। 2003; ३५:२१५–२१७। DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. हलर ओ, कोच्स जी र वेबर एफ। इन्टरफेरोन प्रतिक्रिया सर्किट: रोगजनक भाइरस द्वारा प्रेरण र दमन। भाइरोलोजी। खण्ड 344, अंक 1, 2006, पृष्ठ 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. संक्रामक रोगमा टाइप I इन्टरफेरोन्स। Nat Rev Immunol। २०१५ फेब्रुअरी;१५(२):८७-१०३। DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., र Thanos, D. (2008)। भाइरस संक्रमणले मोनोअलेलिक IFN-b जीन अभिव्यक्तिको मध्यस्थता गर्ने NF-kappa-B-निर्भर इन्टरक्रोमोसोमल एसोसिएसनहरूलाई प्रेरित गर्दछ। सेल १३४, ८५–९६। DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. सावन, आर (२०१४)। इन्टरफेरोन्स र तिनीहरूको संकेत गर्ने मार्गहरूको पोस्ट-ट्रान्सक्रिप्शनल नियमन। जे. इन्टरफेरोन साइटोकाइन रेस। ३४, ३१८–३२९। DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al। क्याप-बाइंडिंग प्रोटीन 4EHP द्वारा एन्टिभाइरल प्रतिरक्षाको microRNA-मध्यस्थ अनुवादात्मक नियन्त्रण। आणविक सेल ८१, १–१४ २०२१। प्रकाशित: फेब्रुअरी १२, २०२१। DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021। कोभिड-१९ को उपचारको लागि इन्टरफेरोन-β: सबकुटेनियस एडमिनिस्ट्रेशन बढी प्रभावकारी। वैज्ञानिक युरोपेली। १२ फेब्रुअरी २०२१ मा पोस्ट गरिएको। अनलाइन उपलब्ध छ http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ 14 फेब्रुअरी 2021 मा पहुँच।  

***