आत्म-प्रवर्द्धन mRNAs (saRNAs): खोपहरूको लागि अर्को पुस्ताको आरएनए प्लेटफर्म 

परम्परागत mRNA विपरीत टीका जसले लक्ष्य एन्टिजेन्सका लागि मात्र सङ्केत गर्छ, सेल्फ-एम्प्लिफाइङ्ग mRNAs (saRNAs) गैर-संरचनात्मक प्रोटीन र प्रमोटरका लागि पनि सङ्केत गर्दछ जसले saRNAs होस्ट कक्षहरूमा vivo मा ट्रान्सक्राइब गर्न सक्षम प्रतिकृतिहरू। प्रारम्भिक नतिजाहरूले संकेत गर्दछ कि तिनीहरूको प्रभावकारिता, जब सानो खुराकमा दिइन्छ, परम्परागत खुराकहरूको नियमित खुराकको बराबर हुन्छ। mRNA। कम खुराक आवश्यकताहरू, कम साइड इफेक्टहरू र कार्यको लामो अवधिको कारणले, saRNA भ्याक्सिनहरू (mRNA COVID खोपहरूको v.2.0 को लागि सहित) र नयाँ थेराप्युटिक्सको लागि राम्रो RNA प्लेटफर्मको रूपमा देखिन्छ। कुनै पनि saRNA-आधारित खोप वा औषधि मानव प्रयोगको लागि अझै स्वीकृत गरिएको छैन। यद्यपि, यस क्षेत्रमा महत्त्वपूर्ण प्रगतिले संक्रमण र अपक्षयी विकारहरूको रोकथाम र उपचारमा पुनर्जागरणको सुरुवात गर्ने सम्भावना छ।  

भनिरहनु पर्दैन, कोभिड जस्ता महामारीको अगाडि मानवजाति कमजोर छ। हामी सबैले यो अनुभव गर्यौं र कुनै न कुनै रूपमा यसले प्रभावित भयौं; अर्को बिहान हेर्न लाखौं बाँच्न सकेनन्। चीनमा पनि ठूलो COVID-19 खोप कार्यक्रम थियो, बेइजिङ र वरपरका घटनाहरू र मृत्युदरको पछिल्लो मिडिया रिपोर्टहरू चिन्ताजनक छन्। थप प्रभावकारी बनाउन तयारी र अथक प्रयासको आवश्यकता छ टीका र चिकित्साशास्त्रलाई कम महत्व दिन सकिँदैन।  

कोभिड-१९ महामारीले प्रस्तुत गरेको असाधारण अवस्थाले आशालाग्दो अवसर प्रदान गरेको छ आरएनए उमेर बाहिर आउन प्रविधि। क्लिनिकल परीक्षणहरू रेकर्ड गतिमा पूरा गर्न सकिन्छ र mRNA आधारित कोभिड टीकाहरू, BNT162b2 (Pfizer/BioNTech द्वारा निर्मित) र mRNA-1273 (Moderna द्वारा) ले नियामकहरूबाट EUA प्राप्त गर्‍यो र निश्चित समयमा, विशेष गरी युरोप र उत्तर अमेरिकाका मानिसहरूलाई महामारी विरुद्ध सुरक्षा प्रदान गर्न महत्त्वपूर्ण भूमिका खेलेको थियो।¹। यी mRNA टीका सिंथेटिक आरएनए प्लेटफर्महरूमा आधारित छन्। यसले द्रुत, स्केलेबल र सेल-मुक्त औद्योगिक उत्पादनको लागि अनुमति दिन्छ। तर यी सीमितताहरू बिना होइनन् जस्तै उच्च लागत, चिसो आपूर्ति श्रृंखला, घट्दै एन्टिबडी टाइटरहरू, केही नामहरू।  

mRNA टीका हाल प्रयोगमा (कहिलेकाहीँ परम्परागत वा पहिलो पुस्ताको रूपमा उल्लेख गरिएको छ mRNA टीका) सिंथेटिक आरएनएमा भाइरल एन्टिजेन इन्कोडिङमा आधारित छन्। एक गैर-भाइरल वितरण प्रणालीले ट्रान्सक्रिप्टलाई होस्ट सेल साइटोप्लाज्ममा ढुवानी गर्छ जहाँ भाइरल एन्टिजेन व्यक्त गरिन्छ। व्यक्त एन्टिजेनले त्यसपछि प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न गर्छ र सक्रिय प्रतिरक्षा प्रदान गर्दछ। किनभने आरएनए सजिलै घट्छ र खोपमा रहेको यो mRNA ले स्व-ट्रान्स्क्राइब गर्न सक्दैन, सिंथेटिक भाइरल आरएनए ट्रान्सक्रिप्ट्स (mRNA) को प्रशंसनीय मात्रामा वांछित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्राप्त गर्न खोपमा प्रशासित गर्न आवश्यक छ। तर के हुन्छ यदि सिंथेटिक आरएनए ट्रान्सक्रिप्टमा चाहिने भाइरल एन्टिजनको अतिरिक्त गैर-संरचनात्मक प्रोटीन र प्रमोटर जीनहरू पनि समावेश गरिएको छ? यस्तो ए आरएनए ट्रान्सक्रिप्टमा होस्ट सेलमा ढुवानी गर्दा ट्रान्सक्रिप्ट वा आत्म-प्रवर्द्धन गर्ने क्षमता हुन्छ यद्यपि यो लामो र भारी हुनेछ र होस्ट कक्षहरूमा यसको यातायात अधिक जटिल हुन सक्छ।  

परम्परागत (वा, गैर-प्रवर्द्धन) को विपरीत mRNA जसमा लक्षित भाइरल एन्टिजेनको लागि मात्र कोडहरू छन्, आत्म-प्रवर्द्धन mRNA (saRNA), गैर-संरचनात्मक प्रोटीन र प्रमोटरको लागि आवश्यक कोडहरूको उपस्थितिको आधारमा होस्ट सेलहरूमा vivo मा हुँदा आफैलाई ट्रान्सक्राइब गर्ने क्षमता छ। स्व-प्रवर्द्धन mRNAs मा आधारित mRNA खोप उम्मेद्वारहरूलाई दोस्रो वा अर्को पुस्ता भनिन्छ। mRNA टीका। यसले कम खुराक आवश्यकताहरू, अपेक्षाकृत कम साइड इफेक्टहरू, र कार्य/प्रभावहरूको लामो अवधिको सन्दर्भमा राम्रो अवसरहरू प्रदान गर्दछ। ^(2-5)। आरएनए प्लेटफर्मका दुवै संस्करणहरू केही समयको लागि वैज्ञानिक समुदायलाई थाहा छ। महामारीको प्रतिक्रियामा, अन्वेषकहरूले खोप विकासको लागि यसको सरलता र महामारीको अवस्थाको आवश्यकतालाई ध्यानमा राख्दै mRNA प्लेटफर्मको गैर-प्रतिकृति संस्करणको लागि छनौट गरे र पहिले विवेकी वारेन्टीको रूपमा गैर-प्रवर्द्धन संस्करणको साथ अनुभव प्राप्त गर्न। अब, हामीसँग दुईवटा स्वीकृत mRNA छ टीका COVID-19 विरुद्ध, र पाइपलाइनमा धेरै खोप र थेराप्यूटिक्स उम्मेद्वारहरू जस्तै HIV खोप र को उपचार चारकोट-मेरी-टूथ रोग।  

कोभिड-१९ विरुद्ध saRNA खोप उम्मेद्वारहरू  

saRNA खोपमा चासो धेरै नौलो होइन। महामारी सुरु भएको केहि महिना भित्र, 2020 को मध्य मा, McKay एट अल। एक saRNA आधारित खोप उम्मेद्वार प्रस्तुत गरेको थियो जसले माउस सेरामा उच्च एन्टिबडी टाइटर र भाइरसको राम्रो तटस्थता देखाएको थियो।⁶। VLPCOV-1 को चरण-01 क्लिनिकल परीक्षण (एक स्व-प्रवर्द्धन आरएनए खोप उम्मेदवार) 92 स्वस्थ वयस्कहरूमा जसको नतिजा गत महिना प्रिप्रिन्टमा प्रकाशित गरिएको थियो भन्ने निष्कर्षमा यो कम डोज प्रशासन saRNA आधारित खोप उम्मेद्वारले परम्परागत mRNA खोप BNT162b2 सँग तुलनात्मक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रेरित गर्दछ र बूस्टर भ्याक्सिनको रूपमा यसको थप विकास गर्न सिफारिस गर्दछ।⁷। बूस्टर डोज एडमिनिस्ट्रेशन रणनीति विकास गर्न COVAC1 क्लिनिकल परीक्षणको भागको रूपमा गरिएको अर्को हालै प्रकाशित अध्ययनमा, पहिलेको COVID-19 भएका व्यक्तिहरूमा उच्च प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया फेला पर्‍यो र नयाँ आत्म-प्रवर्द्धन प्राप्त गर्यो। आरएनए (saRNA) COVID-19 भ्याक्सिन र बेलायतको आधिकारिक खोप⁸। आत्म-प्रवर्द्धनमा आधारित उपन्यास मौखिक खोप उम्मेद्वारको पूर्व-क्लिनिकल परीक्षण आरएनए माउस मोडेलमा उच्च एन्टिबडी टाइटर प्राप्त भयो⁹.  

इन्फ्लुएन्जा विरुद्ध saRNA खोप उम्मेद्वार  

इन्फ्लूएंजा टीका हाल प्रयोगमा रहेका निष्क्रिय भाइरस वा सिंथेटिक रिकोम्बिनेन्ट (सिंथेटिक HA जीन ब्याकुलोभाइरससँग जोडिएको) मा आधारित छन्।¹⁰। एक आत्म-प्रवर्द्धन mRNA-आधारित भ्याक्सिन उम्मेद्वारले धेरै भाइरल एन्टिजेनहरू विरुद्ध प्रतिरक्षा उत्पन्न गर्न सक्छ। मुसा र फेरेटहरूमा इन्फ्लुएन्जा विरुद्ध sa-mRNA bicistronic A/H5N1 खोप उम्मेद्वारको पूर्व-क्लिनिकल परीक्षणले नैदानिक ​​​​परीक्षणहरूमा मानिसहरूमा शक्तिशाली एन्टिबडी र टी-सेल प्रतिक्रिया वारेन्टिङ मूल्याङ्कनलाई प्राप्त गर्यो।¹¹.  

COVID-19 बिरूद्ध खोपहरूले स्पष्ट कारणहरूको लागि ध्यान केन्द्रित गरेको छ। आरएनए प्लेटफर्मको प्रयोगका लागि केही पूर्व-चिकित्सकीय कार्यहरू अन्य संक्रमणहरू र गैर-संक्रामक विकारहरू जस्तै क्यान्सर, अल्जाइमर रोग र वंशानुगत विकारहरूको लागि गरिएको छ; यद्यपि, कुनै पनि saRNA-आधारित खोप वा औषधि मानव प्रयोगको लागि अझै स्वीकृत गरिएको छैन। saRNA आधारित भ्याक्सिनहरूको सुरक्षा र प्रभावकारितालाई मानव विषयहरूमा प्रयोग गर्नको लागि व्यापक रूपमा बुझ्नको लागि थप अनुसन्धानहरू गर्न आवश्यक छ।

***

सन्दर्भ:  

1. प्रसाद यू., २०२०। COVID-2020 mRNA भ्याक्सिन: विज्ञानमा माइलस्टोन र मेडिसिनमा गेम चेन्जर। वैज्ञानिक युरोपेली। २९ डिसेम्बर २०२० प्रकाशित। मा अनलाइन उपलब्ध छ http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. ब्लूम, के., भ्यान डेन बर्ग, एफ एण्ड अर्बुथनोट, पी. संक्रामक रोगहरूको लागि स्व-प्रवर्द्धन गर्ने आरएनए खोपहरू। जीन थेर 28, 117–129 (२०१ 2021)। https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. पोर्सिफ एमएम एट अल 2022. स्व-प्रवर्द्धन mRNA खोपहरू: कार्यको मोड, डिजाइन, विकास र अनुकूलन। औषधि खोज आज। भोल्युम 27, अंक 11, नोभेम्बर 2022, 103341। DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. ब्ल्याक्ने एके एट अल 2021. सेल्फ-एम्प्लिफाइङ mRNA भ्याक्सिन विकासमा अद्यावधिक। भ्याक्सिन २०२१, ९(२), ९७; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. अन्ना ब्लाकनी; आरएनए भ्याक्सिनहरूको अर्को पुस्ता: आत्म-प्रवर्द्धन आरएनए। बायोकेम (लण्ड) १३ अगस्ट २०२१; ४३ (४): १४-१७। doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al। आत्म-प्रवर्द्धन गर्ने RNA SARS-CoV-2 लिपिड न्यानोपार्टिकल भ्याक्सिन उम्मेद्वारले मुसाहरूमा उच्च तटस्थ एन्टिबडी टाइटरहरू उत्प्रेरित गर्दछ। Nat Commun 11, 3523 (2020)। https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. SARS-CoV-2 सेल्फ-एम्प्लीफाइङ RNA भ्याक्सिनको सुरक्षा र इम्युनोजेनिसिटी एंकर गरिएको RBD व्यक्त गर्दछ: एक अनियमित, पर्यवेक्षक-अन्धो, चरण 1 अध्ययन। प्रिप्रिन्ट medRxiv 2022.11.21.22281000; 22 नोभेम्बर, 2022 पोस्ट गरिएको। doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. इलियट टी, एट अल। (2022) आत्म-प्रवर्द्धन गर्ने RNA र mRNA COVID-19 खोपहरूको साथ हेटरोलगस खोप पछि बढेको प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाहरू। PLOS Pathog 18(10): e1010885। प्रकाशित: अक्टोबर 4, 2022। DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shri, SM & Jebali, A. आत्म-प्रवर्द्धन गर्ने RNA लिपिड नानकणहरू (saRNA LNPs), saRNA transfected Lactobacillus plantarum LNPs, र saRNA transfected Lactobacillus Plantarum LNPs, र saRNA ट्रान्सफेक्टेड ल्याक्टोब्यासिलस प्लान्टमा आधारित भ्याक्सिनहरूको मूल्याङ्कन। -2 भेरियन्ट अल्फा र डेल्टा। Sci प्रतिनिधि 11, 21308 (2021)। प्रकाशित: २९ अक्टोबर २०२१। https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. कसरी इन्फ्लुएन्जा (फ्लु) खोपहरू बनाइन्छ। मा अनलाइन उपलब्ध छ https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 18 डिसेम्बर 2022 मा पहुँच 

11. Chang C., et al 2022. सेल्फ-एम्प्लिफाइङ्ग mRNA बिसिस्ट्रोनिक इन्फ्लुएन्जा भ्याक्सिनहरूले मुसाहरूमा क्रस-प्रतिक्रियात्मक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाहरू बढाउँछन् र फेरेटहरूमा संक्रमण रोक्न सक्छन्। आणविक थेरापी विधि र क्लिनिकल विकास। खण्ड 27, 8 डिसेम्बर 2022, पृष्ठ 195-205। https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***