2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): सम्भावित रूपमा उपयुक्त एन्टि-COVID-19 औषधि

2-Deoxy-डी-ग्लुकोज (२-डीजी), ग्लाइकोलिसिसलाई रोक्ने ग्लुकोज एनालगले भर्खरै भारतमा मध्यमदेखि गम्भीर COVID-2 बिरामीहरूको उपचारको लागि आपतकालीन प्रयोग प्राधिकरण (EUA) प्राप्त गरेको छ। अणु व्यापक रूपमा अनुसन्धान गरिएको छ र यसको एन्टि-क्यान्सर गुणहरूको लागि क्लिनिकल परीक्षणहरूमा प्रयोग गरिएको छ। एन्टी-क्यान्सर एजेन्टको रूपमा यसको प्रयोगको अतिरिक्त, 19-DG सँग पनि विरोधी भ्रामक गुणहरू देखाइएको छ। यो परिकल्पना गरिएको थियो कि 2-DG SARS CoV-2 भाइरसको कारणले गर्दा हुने गम्भीर फोक्सोको सूजनको उपचार गर्न प्रयोग गर्न सकिन्छ COVID-2 बिरामीहरूको सूजन भएको फोक्सोमा 18FDG (रेडियोट्रेसर 2-DG एनालग) को संचयमा PET स्क्यान डेटाको आधारमा। हालसालै, भारतीय नियामकले चरण 19 परीक्षण (सार्वजनिक डोमेनमा डाटा अनुपलब्ध) को आधारमा आपतकालीन प्रयोग प्राधिकरणले दिएको छ। 2-DG को प्रयोगले स्रोत सीमित सेटिङहरूको लागि एन्टि-COVID-2 औषधिमा पहुँच सुधार गर्ने सन्दर्भमा महत्त्वपूर्ण प्रभाव पार्छ, विशेष गरी खोपहरू र एन्टि-भाइरल औषधिहरू उच्च लागत र आपूर्ति अवरोधहरूको कारण उपलब्ध नहुने तथ्यलाई ध्यानमा राख्दै। चाँडै नै विश्व जनसंख्याको ठूलो अनुपात। 

ग्लुकोज अणु प्रकृति द्वारा अनादिकाल देखि नै लगभग सबै जीवित कोशिकाहरु को लागी ऊर्जा को एक मुख्य स्रोत को रूप मा चयन गरिएको छ र कोशिका को वृद्धि र गुणन को लागी आवश्यक तत्वहरु लाई शामिल गर्दछ। यी सबै जीवित कोशिकाहरूले ग्लुकोज मेटाबोलिज्म (ग्लाइकोलिसिस) गुजर्छन् जुन क्यान्सर, भाइरल संक्रमण, उमेर सम्बन्धी रोग, मिर्गी जस्ता न्यूरोनल रोगहरू जस्ता रोगहरूमा बढ्छ। यसले ग्लुकोजको एनालॉगको लागि एक प्रासंगिक मामला बनाउँछ, जसलाई 2-deoxy-D-glucose (2-DG) भनिन्छ ग्लुकोज चयापचयलाई रोक्नको लागि हस्तक्षेप गर्ने अणुको रूपमा प्रयोग गरिन्छ।  

२-डीजी विगत ६ दशकदेखि घुमफिर गर्दै आएका छन् । 2-6 मा गरिएको अनुसन्धानले 1958-डीजीले ग्लाइकोलिसिसमा मात्र नभई निरोधात्मक प्रभाव देखाएको छ।¹ र मुसाहरूमा ठोस र प्रत्यारोपण योग्य ट्युमरहरूमा² तर क्यान्सर रोगीहरूमा पनि लाभदायक प्रभाव थियो³। त्यसबेलादेखि, क्यान्सर र ट्युमर गठनको रोकथामको लागि 2-डीजी प्रयोग गरेर धेरै अनुसन्धानहरू सञ्चालन गरिएको छ।^4-7, धेरै क्लिनिकल परीक्षणहरू सहित। तर, 2-डीजी मोलिक्युलले नियामक निकायबाट स्वीकृत औषधि बन्ने सन्दर्भमा दिनको उज्यालो देखेको छैन। 

2-DG ले ग्लुकोजको एनालगको रूपमा ग्लाइकोलिसिसलाई मात्र रोक्दैन तर एन-लिंक गरिएको ग्लाइकोसिलेशनमा हस्तक्षेप गरेर म्यानोजको एनालग कार्य गर्दछ। यसले मिसफोल्ड प्रोटीनहरूमा परिणाम ER तनाव निम्त्याउँछ। यसले 2-DG लाई नर्मोक्सिक र हाइपोक्सिक अवस्थाहरूमा बढ्दो क्यान्सरहरू विरुद्ध प्रयोग गर्न सक्षम बनाउँछ⁸। थप रूपमा, 2-DG ले विभिन्न ट्यूमर सेल प्रकारहरूमा अटोफेजी र एपोप्टोसिस प्रेरित गर्न देखाइएको छ।^{9, 10}। 2-DG ले कपोसीको सार्कोमा-सम्बन्धित herpesvirus (KSHV) को अवस्थामा जीनोम प्रतिकृतिमा हस्तक्षेप गरेर र virion उत्पादनलाई रोक्न भाइरल प्रतिकृतिलाई रोक्नको लागि भूमिका खेल्छ।⁷। यसको एन्टी-क्यान्सर भूमिकाको सन्दर्भमा, 2-DG ले एन्जियोजेनेसिस र मेटास्टेसिसलाई रोक्न देखाइएको छ। चाखलाग्दो कुरा के छ भने, २-डीजीले प्रतिरक्षा प्रणालीको सक्रियतामा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। ग्लाइकोसिलेशनले प्रतिरक्षा प्रणालीद्वारा एन्टिजेन पहिचानमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्ने र 2-डीजीले एन-लिङ्क्ड ग्लाइकोसिलेशनलाई रोक्छ भन्ने तथ्यले गर्दा, यसले ट्यूमर कोशिकाहरूको एन्टिजेनिसिटीलाई परिमार्जन गर्न सक्छ। 2-DG लाई ट्युमर साइटहरूमा CD2 साइटोटोक्सिक टी कोशिकाहरूको भर्ती बढाएर इटोपोसाइड-प्रेरित एन्टिट्यूमर प्रतिक्रिया बढाउन देखाइएको थियो।^{11, 12}। 2-DG ले LPS संचालित अक्सिडेटिभ तनाव र फोक्सोमा केशिका क्षतिको साथै भडकाऊ साइटोकिन्समा कमी पनि कम गर्यो।¹³। 2-DG लाई क्यान्सर प्रतिरोधी एजेन्टको रूपमा प्रयोग गरेर र अन्य औषधिहरूसँग संयोजनमा धेरै क्लिनिकल परीक्षणहरू प्रदर्शन गरिएको छ र सुरक्षित खुराकलाई 63mg/kg मा सीमित गरिएको छ। यो खुराक भन्दा बाहिर, हृदय साइड इफेक्टहरू जस्तै QT लम्बाइ देखियो। मौखिक रूपमा दिइएको २-डीजीको तुलनामा प्रभावकारिता र कम साइड इफेक्टको सन्दर्भमा निरन्तर इन्ट्रा भेनस इन्फ्युजनले राम्रो नतिजा दिएको देखियो। 

माथि उल्लेख गरिए अनुसार ग्लाइकोलिसिस र पछि भाइरल प्रतिकृतिलाई रोक्नको लागि २-डीजीको सम्पत्ति फोक्सोमा रहेको प्रतिरक्षा कोशिकाहरू (मोनोसाइट्स र म्याक्रोफेजहरू) COVID-2 रोगको समयमा अत्यधिक ग्लाइकोलाइटिक हुन्छ।^{14, 15}, कम खुराक विकिरण थेरापी संग एक सहायक को रूप मा SARS CoV-2 प्रतिकृति संग लड्न धेरै समूहहरु द्वारा शोषण गरिएको छ।¹⁶ वा २-डीजी आफैंमा^{17, 18}। 2-DG एक्लै दुई क्लिनिकल परीक्षणहरूमा प्रयोग गरिएको छ^{17, 18}, डा. रेड्डीको प्रयोगशाला र INMAS, DRDO, नयाँ दिल्ली द्वारा प्रायोजित। २-डीजी SARS CoV-2 तर्फको भिट्रो अवरोध क्षमताको आधारमा परीक्षणहरूको लागि छनोट गरिएको थियो। परीक्षणहरू मध्ये एउटा चरण II परीक्षण थियो जसमा कुल 2mg/kg/day (63mg/kg/दिन बिहान र 45mg/kg/दिन साँझ) को कुल खुराक 18 दिनदेखि 28 सम्म मौखिक रूपमा दिइएको थियो। विषयहरू¹⁷। रेडियोट्रेसर प्रयोग गरेर, PET (पोजिट्रोन इमिसन टोमोग्राफी) सँग 18FDG (फ्लुडोअक्सिग्लुकोज) ले COVID-18 बाट प्रभावित बिरामीहरूको सूजन भएको फोक्सोमा रेडियोलेबल गरिएको 19FDG को संचय देखायो। यो SARS CoV-2 संक्रमणको कारणले फोक्सोमा देखिने उच्च चयापचय गतिविधिको कारण हुन सक्छ र 2-DG को अधिमान्य संचयले ग्लाइकोलिसिसको अवरोध निम्त्याउन सक्छ, जसले फलस्वरूप भाइरल प्रतिकृतिको अवरोध निम्त्याउन सक्छ। यो अध्ययन सेप्टेम्बर 2020 मा पूरा भएको थियो। अर्को चरण III परीक्षण जनवरी 2021 मा सुरु गरिएको थियो जसमा 90mg/kg/day (45mg/kg/दिन बिहान र 45mg/kg/दिन साँझ) को खुराक मौखिक रूपमा दिइनेछ। कुल 10 दिन देखि 220 विषयहरु को लागी¹⁸। यो परीक्षण सेप्टेम्बर 2021 सम्म पूरा हुने अपेक्षा गरिएको छ। 

यद्यपि, 2-DG को प्रयोगलाई भारतीय नियामकले मध्यमदेखि गम्भीर COVID-19 बिरामीहरूमा प्रयोगको लागि आपतकालीन प्रयोग अधिकार दिएको छ। यदि क्लिनिकल परीक्षणहरूले सुरक्षा र प्रभावकारिता डेटाको न्यूनतम आवश्यक स्तरहरू पूरा गर्दछ भने, त्यसपछि 2-DG ले मध्यमदेखि गम्भीर COVID-19 बिरामीहरूको लागि प्रयोग हुने औषधीको रूपमा अनुमोदन भएको देख्न सक्छ। 

के २-डीजी, एक पटक औषधिको रूपमा स्वीकृत भएपछि, हालसालै प्रयोग भइरहेको एन्टिभाइरल औषधिहरूको विकल्प बन्न सक्छ? Covid-19? हुन सक्छ वा नहुन सक्छ, किनभने एन्टिभाइरल औषधिहरू भाइरसको लागि विशिष्ट छन् अन्यथा स्वस्थ कोशिकाहरूमा न्यूनतम प्रभावको साथ लक्षित छन्। अर्कोतर्फ, 2-DG ले यसको कार्य मोडको कारणले स्वस्थ कोशिकाहरूमा थोरै प्रभाव पार्न सक्छ। यद्यपि, एन्टिभाइरल औषधिहरूको तुलनामा 2-डीजी बढी लागत-प्रभावी छ। संसाधन सीमित सेटिङहरूको लागि एन्टि-COVID-19 औषधिमा पहुँच सुधार गर्ने सन्दर्भमा यसको महत्त्वपूर्ण प्रभावहरू छन्, विशेष गरी तथ्यलाई ध्यानमा राख्दै। टीका र एन्टी-भाइरल विश्व जनसंख्याको ठूलो हिस्साको लागि उच्च लागत र आपूर्ति अवरोधका कारण औषधिहरू चाँडै उपलब्ध हुने सम्भावना छैन। 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

सन्दर्भ:  

1. निरेनबर्ग MW, र Hogg JF. एहरलिचमा एनारोबिक ग्लाइकोलिसिसको अवरोधले ट्यूमर कोशिकाहरूलाई 2-deoxy-D-glucose द्वारा जलोदर गर्दछ। क्यान्सर रे. १९५८ जुन;१८(५):५१८-२१। PMID: 1958। https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. प्रयोगात्मक ट्यूमरहरूमा ग्लुकोज एनालगहरू (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) को प्रभाव। जे नाटल। क्यान्सर संस्थान। 24(2), 267-281, (1960)। DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, र Burk D। क्यान्सर रोगीहरूमा 2-deoxy-D-glucose को इन्फ्युजन दिइएको निश्चित मेटाबोलिक र फार्माकोलजिक प्रभावहरू। जे नाटल। क्यान्सर संस्थान। २१, ४८५–४९४, (१९५८)। https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. जैन वीके, कालिया वीके, शर्मा आर, महाराजन वी र मेनन एम। ग्लाइकोलिसिसमा २-डिऑक्सी-डी-ग्लुकोजको प्रभाव, मानव क्यान्सर कोशिकाहरूको प्रसार गतिविज्ञान र विकिरण प्रतिक्रिया। Int. जे रेडियट। ओनकोल। Biol। फिज। 2, 11-943, (950)। https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. केर्न केए, नोर्टन जेए। ग्लुकोज विरोधी 2-deoxy-D-ग्लुकोज द्वारा स्थापित मुसा फाइब्रोसर्कोमा वृद्धि को अवरोध। शल्यक्रिया। १९८७ अगस्ट;१०२(२):३८०-५। PMID: ३०३९६७९। https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. कपलान ओ, नेभोन जी, लियोन आरसी, फौस्टिनो पीजे, स्ट्रका ईजे, कोहेन जेएस। औषधि-संवेदनशील र औषधि-प्रतिरोधी मानव स्तन क्यान्सर कोशिकाहरूमा 2-deoxyglucose को प्रभावहरू: चयापचयको विषाक्तता र चुम्बकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपी अध्ययन। क्यान्सर रे. १९९० फेब्रुअरी १;५०(३):५४४-५१। PMID: 1990। https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ ग्रेटर सेल चक्र अवरोध र हाइपोक्सिक बनाम एरोबिक अवस्थाहरूमा उपचार गरिएका ट्यूमर कोशिकाहरूमा 2-deoxy-D-ग्लुकोज द्वारा प्रेरित साइटोटोक्सिसिटी। क्यान्सर केमोदर फार्माकोल 53, 116-122 (2004)। https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. शी एच, कुर्तोग्लु एम, Lampidis T J. 2-deoxy-D-glucose को चमत्कार। IUBMB जीवन। ६६(२), ११०-१२१, (२०१४)। DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. केमोथेराप्यूटिक एजेन्टको रूपमा 2-deoxy-D-ग्लुकोजको मूल्याङ्कन: कोशिकाको मृत्युको संयन्त्र। Br J क्यान्सर 87, 805-812 (2002)। https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. कुर्तोग्लु एम, गाओ एन, शांग जे, माहेर जेसी, लेहरमान एमए एट अल। नर्मोक्सिया अन्तर्गत, 2-deoxy-D-glucose ले ग्लाइकोलाइसिसको अवरोधद्वारा होइन तर N-linked glycosylation मा हस्तक्षेप गरेर चयन गरिएका ट्युमर प्रकारहरूमा कोशिकाको मृत्यु निकाल्छ। मोल। क्यान्सर त्यहाँ। ६, ३०४९–३०५८, (२००७)। DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al। केमोथेरापीको साथ ग्लाइकोलिसिस अवरोधको संयोजनले एन्टिट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियामा परिणाम दिन्छ। प्रोक। Natl। Acad। विज्ञान संयुक्त राज्य अमेरिका 109, 20071-20076, (2012)। DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. प्रतिरक्षा प्रणालीमा 2-Deoxy-d-Glucose (2-DG) को प्रभावको विशेषता  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. पाण्डे एस, अनाङ वी, सिंह एस, भट्ट एएन, नटराजन के, द्वारकानाथ बी एस। 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) रोगजनक तीव्र सूजन र सम्बद्ध विषाक्ततालाई रोक्छ। बुढ्यौलीमा नवीनता, ४ (१), ८८५, (२०२०)। DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A र Azizi Z. COVID-19 को उपचारको लागि ग्लुकोज मेटाबोलिज्मलाई लक्षित गर्दै। सिग ट्रान्सडक्ट लक्ष्य उता २, १२ (२०१)) https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. कोडो ए., एट अल 2020. उच्च ग्लुकोज स्तर HIF-2α/Glycolysis-निर्भर अक्ष मार्फत SARS-CoV-1 संक्रमण र मोनोसाइट प्रतिक्रियालाई समर्थन गर्दछ। सेल मेटाबोलिज्म। ३२(३), अंक ३, ४३७-४४६, (२०२०)। https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. वर्मा ए et al। COVID-2 व्यवस्थापनमा साइटोकाइन आँधीलाई कम गर्न कम डोज रेडिएसन थेरापीको साथ पोलिफार्माकोलोजिकल सहायक 19-deoxy-D-ग्लुकोजको संयोजनात्मक दृष्टिकोण। (२०२०)। https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. क्लिनिकल परीक्षण रजिस्ट्री 2021। COVID-2 बिरामीहरूमा 19-Deoxy-D-Glucose को सुरक्षा र प्रभावकारिता मूल्याङ्कन गर्न दोस्रो चरणको अध्ययन (CTRI/2020/06/025664)। मा अनलाइन उपलब्ध छ http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. क्लिनिकल परीक्षण रजिस्ट्री 2021। मध्यम देखि गम्भीर COVID-2 बिरामीहरूको उपचारमा मात्र SOC को तुलनामा अध्ययन औषधि 19-Deoxy-D-Glucose को प्रभावकारिता र सुरक्षाको मूल्याङ्कन गर्न एक अनियमित, दुई उपचार समूह क्लिनिकल अध्ययन। (CTRI/2021/01/030231)। मा अनलाइन उपलब्ध छ http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***