MM3122: COVID-19 बिरूद्ध उपन्यास एन्टिभाइरल औषधिको लागि प्रमुख उम्मेद्वार

TMPRSS2 COVID-19 बिरूद्ध एन्टि-भाइरल औषधिहरू विकास गर्न एउटा महत्त्वपूर्ण औषधि लक्ष्य हो। MM3122 एक प्रमुख उम्मेद्वार हो जसले भिट्रो र पशु मोडेलहरूमा आशाजनक परिणाम देखाएको छ।  

उपन्यास पत्ता लगाउन खोजी भइरहेको छ एन्टी-भाइरल लागूपदार्थको कोभिड-१९ को बिरूद्ध, एक रोग जसले विगत २ बर्षमा कहर सिर्जना गरेको छ र विश्वका धेरै देशहरूको अर्थतन्त्रलाई तल ल्याएको छ। ACE19 रिसेप्टर र टाइप 2 ट्रान्समेम्ब्रेन सेरीन प्रोटीजहरू (TMPRSS2) दुबैले औषधि खोजको लागि उत्कृष्ट लक्ष्यहरू प्रतिनिधित्व गर्दछ किनकि तिनीहरू दुबैले फोक्सोको उपकला कोशिकाहरूमा भाइरस प्रवेशलाई सुविधा दिन्छ।¹। को रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (RBD) सार्स-CoV-2 भाइरसले आफूलाई ACE2 रिसेप्टरसँग जोड्छ र TMPRSS2 प्रोटिनले भाइरसको स्पाइक (S) प्रोटिनलाई तोड्न मद्दत गर्छ, जसले गर्दा भाइरल प्रवेश सुरु हुन्छ र प्रतिरक्षा प्रणालीबाट बच्न मद्दत गर्छ।²। यो समीक्षा लेख मानव जनसंख्या मा TMPRSS2 को भूमिका र अभिव्यक्ति मा केन्द्रित हुनेछ र किन यो अवरोधक को विकास र MM3122 को विकास को लागी एक आकर्षक उपचारात्मक लक्ष्य को रूप मा प्रस्तुत गर्दछ।³, उपन्यास औषधि जसले TMPRSS2 अवरोधकको रूपमा कार्य गर्दछ। 

TMPRSS2 सेरिन प्रोटीज परिवारको सदस्य हो र मानव शरीरमा हुने धेरै रोग र शारीरिक प्रक्रियाहरूको लागि जिम्मेवार छ। TMPRSS2 ले मेम्ब्रेन फ्युजनको क्रममा SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटिनलाई काट्छ र सक्रिय गर्छ, जसले गर्दा होस्ट कोषहरूमा भाइरल प्रवेश बढाउँछ। अध्ययनहरूले TMPRSS2 को आनुवंशिक भिन्नता, लिङ्ग भिन्नता र अभिव्यक्ति ढाँचाहरूलाई संवेदनशीलता र गम्भीरतासँग जोडेको छ। Covid-19 रोग। यो देखाइएको छ कि TMPRSS2 गतिविधि पूर्वी एसियाली र युरोपेली समकक्षहरूको तुलनामा इटालियन जनसंख्यामा उच्च थियो जसले इटालीमा COVID-19 रोगको उच्च स्तरको मृत्यु र गम्भीरता निम्त्यायो।⁴। थप रूपमा, TMPRSS2 को अभिव्यक्ति उमेरसँगै बढ्छ जसले वृद्ध मानिसहरूलाई COVID-19 बाट बढी जोखिममा पार्छ।⁵। अर्को अध्ययनले देखाएको छ कि उच्च टेस्टोस्टेरोन स्तरहरू बढेको TMPRSS2 अभिव्यक्तिसँग जोडिएको छ¹, जसले गर्दा वृद्ध उमेर समूहका महिलाहरूको तुलनामा पुरुष जनसंख्यालाई COVID-19 बाट बढी जोखिममा पार्छ। TMPRSS2 को उच्च अभिव्यक्ति पुरुषहरूमा प्रोस्टेट क्यान्सरको विकासमा संलग्न गरिएको छ⁶. 

MM3122 को विकास तर्कसंगत संरचनामा आधारित थियो औषधि डिजाइन। यो ketobenzothiazoles भनेर चिनिने यौगिकहरूको वर्गसँग सम्बन्धित छ, जुन संरचनात्मक रूपमा फरक छन् र क्यामोस्टेट र नाफामोस्ट्याट जस्ता अवस्थित ज्ञात अवरोधकहरूमा सुधारिएको गतिविधि देखाउँछन्। MM3122 सँग IC थियो₅₀ (आधा-अधिकतम अवरोध एकाग्रता) 340 pM (picomolar) को पुन: संयोजक TMPRSS2 प्रोटीन, र एक EC विरुद्ध₅₀ Calu-74 कोशिकाहरूमा SARS-CoV-2 भाइरसद्वारा प्रेरित साइटोपैथिक प्रभावहरू रोक्न 3 nM को³। मुसाको अध्ययनको आधारमा, MM3122 ले उत्कृष्ट चयापचय स्थिरता र सुरक्षा प्रदर्शन गर्दछ र प्लाज्मामा 8.6 h र फोक्सोको ऊतकमा 7.5 h को आधा-जीवन छ। यी विशेषताहरू, भिट्रोमा यसको प्रभावकारितासँगै, MM3122 लाई थपको लागि उपयुक्त उम्मेद्वार बनाउँछ। vivo मा मूल्याङ्कन, जसले गर्दा COVID-19 को उपचारको लागि एक आशाजनक औषधि हो। 

***

सन्दर्भ:   

1. सैयद अलीनाघी एस, मेहर्तक एम, मोहसेनीपुर, एम et al। 2021. COVID-19 को आनुवंशिक संवेदनशीलता: हालको प्रमाणको व्यवस्थित समीक्षा। Eur J Med Res 26, ४६ (२०२१)। DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. शाङ जे, वान वाई, लुओ सी et al। 2020. SARS-CoV-2 को सेल प्रविष्टि संयन्त्र। नेशनल एकेडेमी अफ साइन्सेजको कार्यवाही मे २०२०, ११७ (२१) ११७२७-११७३४; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. महोनी एम। एट अल 2021. TMPRSS2 अवरोधकहरूको एक उपन्यास वर्गले SARS-CoV-2 र MERS-CoV भाइरल प्रवेशलाई सम्भावित रूपमा रोक्छ र मानव उपकला फोक्सोको कोशिकाहरूलाई सुरक्षित गर्दछ। PNAS अक्टोबर 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. चौधरी एस, श्रीनिवासुलु के, मित्र पी, मिश्रा एस, शर्मा पी. २०२१। कोभिड-१९ को संवेदनशीलता र गम्भीरतामा आनुवंशिक भिन्नता र जीन अभिव्यक्तिको भूमिका.  एन ल्याब मेड २०२१; ४१:१२९-१३८। DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. पेंग जे, सन जे, झाओ जे एट अल।, 2021. मौखिक उपकला कोशिकाहरूमा ACE2 र TMPRSS2 अभिव्यक्तिहरूमा उमेर र लिङ्ग भिन्नताहरू। जे ट्रान्सल मेड 19, ४६ (२०२१)। DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021। "A Review on Expression, Pathological Roles, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन एक्टिभेसन", Scientifica, vol. । 2021, लेख ID 2706789, 9 पृष्ठहरू, 2021। DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***