Molnupiravir: COVID-19 को उपचारको लागि एक खेल परिवर्तन गर्ने मौखिक चक्की

मोल्नुपीरावीर, cytidine को एक न्यूक्लियोसाइड एनालग, एक औषधि जसले उत्कृष्ट मौखिक जैव उपलब्धता र चरण 1 र चरण 2 परीक्षणहरूमा आशाजनक नतिजाहरू देखाएको छ, मानवमा SARS-CoV2 विरुद्ध एन्टि-भाइरल एजेन्टको रूपमा काम गर्ने जादुई बुलेट साबित हुन सक्छ। हालको इन्जेक्टेबल एन्टिभाइरल औषधिको तुलनामा मोल्नुपिराभिरका प्रमुख फाइदाहरू यो हो कि यसलाई मौखिक रूपमा लिन सकिन्छ र फेरेटहरूमा पूर्व क्लिनिकल अध्ययनहरूमा SARS-CoV2 भाइरसलाई 24 घण्टामा हटाउने देखाइएको छ।.

Covid-19 महामारी विश्वभर भ्रामक र अप्रत्याशित साबित हुँदैछ। युनाइटेड किंगडम जस्ता देशहरूले बिस्तारै पुन: खोल्दै छन् र धेरै घटेको घटनाहरूलाई ध्यानमा राख्दै लकडाउन आराम गरिरहेका छन्, अर्को ढोका फ्रान्सले तेस्रो लहरको सामना गरिरहेको छ र भारत जस्ता देशहरू विगतमा सबै तयारी र क्षमता निर्माणको बाबजुद हाल महामारीको सबैभन्दा खराब चरणको सामना गरिरहेका छन्। एक वर्ष। डेक्सामेथासोनको प्रयोग र रोगसँग लड्न फेभिप्रभिर र रेमडेसिभिर जस्ता एन्टि-भाइरल औषधिहरूको प्रयोग जस्ता COVID-19 बिरूद्ध धेरै उपचारात्मक हस्तक्षेपहरू प्रयास गरिए पनि, विकास अन्तर्गत 239 एन्टि-भाइरल यौगिकहरूसँग प्रभावकारी उपचारको लागि खोजी अझै जारी छ। भाइरल जीवन चक्रका विभिन्न चरणहरूलाई लक्षित गर्दै¹। थप रूपमा, होस्ट सेलमा यसको बन्धनमा हस्तक्षेप गरेर कोशिकाहरूमा भाइरल प्रवेश रोक्नको लागि अन्य तरिकाहरू परीक्षण भइरहेको छ। यो भाइरल स्पाइक प्रोटिनसँग बाँध्ने प्रोटिनहरू विकास गरेर यसरी यसको अन्तरक्रियालाई रोक्छ। ACE 2 रिसेप्टर होस्ट सेलमा वा विकासशील ACE 2 रिसेप्टर डिकोइज जसले भाइरसको स्पाइक प्रोटीनसँग बाँध्छ र होस्टमा यसको प्रवेशलाई रोक्छ।  

धेरै अन्य औषधिहरू भाइरल प्रोटिनहरूलाई लक्षित गर्न डिजाइन गरिएको छ जुन भाइरस होस्ट सेलमा प्रवेश गरेपछि बनाइन्छ, सेलुलर मेसिनरीहरू लिन्छ र जीनोम प्रतिकृतिको लागि थप प्रयोग गर्न र अन्ततः थप भाइरस कणहरू बनाउनको लागि आफ्नै प्रोटिनहरू बनाउन थाल्छ। धेरै प्रोटीनहरू मध्ये, मुख्य प्रोटीन लक्ष्य आरएनए-निर्भर हो आरएनए पोलिमेराe (RdRp) जसले RNA को प्रतिलिपि बनाउँछ। वैज्ञानिकहरूले RdRp लाई भाइरल आरएनएमा समाहित गर्नका लागि धेरै न्यूक्लियोसाइड र न्यूक्लियोटाइड एनालगहरू प्रयोग गरेका छन् जसले अन्ततः RdRp जाम गर्छ र भाइरल प्रतिकृति रोक्छ। धेरै त्यस्ता एनालगहरू प्रयोग गरिएका छन् जस्तै favipiravir र triazavirin, दुबै मूल रूपमा फ्लू भाइरसहरू विरुद्ध लड्न डिजाइन गरिएको; ribavirin, श्वसन syncytial भाइरस र हेपाटाइटिस सी को लागि प्रयोग; galidesivir, इबोला, Zika, र पहेंलो ज्वरो भाइरस को प्रतिकृति रोक्न को लागी; र रेमडेसिभिर, मूल रूपमा इबोला भाइरस विरुद्ध प्रयोग गरियो। 

यद्यपि खोपले संक्रमण भएपछि रोगको गम्भीरतालाई कम गर्ने रूपमा केही आशा प्रदान गर्दछ, यसले अझै पनि संक्रमण फैलिनबाट रोक्न सक्दैन। प्रभावकारी प्रतिरक्षा पछि पनि मानिसहरूलाई संक्रमण हुन सक्छ जुन एन्टि-भाइरल एजेन्टहरूको खोजीलाई द्रुत-र्याक गर्ने पर्याप्त कारण हो।¹, दुबै व्यापक स्पेक्ट्रम र विशिष्टहरू (जसरी हामीसँग ब्याक्टेरिया विरुद्ध एन्टिबायोटिकको शस्त्रागार छ)। हालै उल्लेख गरिएको मोल्नुपिराभिर नामक औषधि हो, साइटिडाइनको न्यूक्लियोसाइड एनालग, जुन मौखिक रूपमा लिन सकिन्छ र कोरोनाभाइरस संक्रमणसँग लड्न देखाइएको छ। डेनिसन र सहकर्मीहरूले रिपोर्ट गरे कि मोल्नुपिराभिरले मुसाहरूमा SARS-CoV-2 सहित बहु ​​कोरोनाभाइरसहरूको प्रतिकृति घटाएको छ।²। यसले मानव फोक्सोको तन्तु भएको मुसामा भाइरल प्रतिकृति 100,000-गुणा कम गरेको देखाइएको छ।³। फेरेटको अवस्थामा, मोल्नुपिराभिरले लक्षणहरू मात्र कम गर्दैन, तर 24 घण्टा भित्र शून्य भाइरस सर्ने पनि नेतृत्व गर्‍यो।⁴। यस अध्ययनका लेखकहरूले यो मौखिक रूपमा उपलब्ध औषधिको पहिलो प्रदर्शन भएको दाबी गर्छन् जसले SARS-CoV-2 प्रसारणलाई द्रुत रूपमा रोक्छ। विशेष महत्व यो थियो कि मोल्नुपिराभिर उपचारले स्रोत र सम्पर्क जनावरहरूको लामो समयसम्म प्रत्यक्ष निकटताको बावजुद उपचार नगरिएको प्रत्यक्ष सम्पर्कहरूमा भाइरस प्रसारणलाई रोकेको थियो। यो पूर्ण ब्लकले सफल फैलावट रोक्न मद्दत गर्न सक्छ SARS-CoV-2 भाइरस। ह्याम्स्टरहरूमा गरिएको अर्को पूर्व-चिकित्सकीय अध्ययनमा, मोल्नुपिराभिर, फेभिपिराभिरसँग संयोजनमा मोल्नुपिराभिर र फेभिपिराभिर एक्लै उपचार गर्नुको सट्टा भाइरल भार घटाउनको लागि संयुक्त शक्ति देखायो।⁵.  

कूल 130 विषयहरूमा स्वस्थ स्वयंसेवकहरूलाई मौखिक प्रशासन पछि मोल्नुपिराभिरको सुरक्षा, सहनशीलता, र फार्माकोकाइनेटिक्सको मूल्याङ्कन गर्न डिजाइन गरिएको अनियमित, डबल-ब्लाइन्ड, प्लेसबो-नियन्त्रित, पहिलो-मा-मानव अध्ययनले देखाउँछ कि मोल्नुपिराभिर राम्रोसँग सहन गरिएको थिएन। प्रतिकूल घटनाहरू^6,7। यी निष्कर्षहरूको आधारमा, एक चरण 2 अध्ययन 202 गैर-अस्पताल बिरामीहरूमा सञ्चालन गरिएको थियो र प्रारम्भिक व्यक्तिहरूमा संक्रामक भाइरसमा छिटो कमी देखाएको थियो। Covid-19 molnupiravir संग उपचार। यी परिणामहरू आशाजनक छन् र यदि अतिरिक्त चरण 2/3 अध्ययनहरू द्वारा समर्थित छन्⁸ जुन चलिरहेको छ र चरण 3 अध्ययनहरू अघि बढाइएका छन् जसले उपचारमा महत्त्वपूर्ण प्रभाव पार्न सक्छ र SARS-CoV-2 भाइरसको प्रसारणलाई रोक्न सक्छ, जुन विश्वका अधिकांश देशहरूमा फैलिन र विकसित भइरहेको छ। यदि मोल्नुपिराभिरले माथि उल्लेखित परीक्षणहरूमा आशाजनक नतिजाहरू देखाउँछ भने, यसले ठूलो मात्रामा उत्पादन गर्न ठूलो मात्रामा र प्रभावकारी उत्पादन विधिहरूको वारेन्टी गर्नेछ। जेमिसन र सहकर्मीहरूले भर्खरैका अध्ययनहरूले साइटिडाइनबाट मोल्नुपिराभिर बनाउनको लागि क्रोमेटोग्राफी मुक्त इन्जाइम्याटिक दुई-चरण प्रक्रिया वर्णन गरेको छ, पहिलो चरणमा एन्जाइम्याटिक एसाइलेशन समावेश छ र त्यसपछि अन्तिम औषधि उत्पादन उत्पादन गर्न ट्रान्समिनेशन समावेश छ।⁹। प्रभावित देशहरू विशेष गरी विकासोन्मुख र अल्पविकसित देशहरूका लागि किफायती मूल्यमा औषधि उपलब्ध गराउनको लागि लागत-प्रभावी प्रक्रियाको विकास गर्न औषधि उत्पादनलाई व्यावसायिक प्रयोगको लागि मापन गर्दा यो विशेष रूपमा उपयोगी हुनेछ। 

***

सन्दर्भ  

1. सेवा आर., २०२१। हतियारको लागि कल। विज्ञान।  १२ मार्च २०२१: भोल्युम। ३७१, अंक ६५३४, पृष्ठ १०९२-१०९५। DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al। मौखिक रूपमा जैव उपलब्ध ब्रोड-स्पेक्ट्रम एन्टिभाइरलले SARS-CoV-2 लाई मानव एयरवे एपिथेलियल सेल कल्चरहरू र मुसाहरूमा बहु ​​कोरोनाभाइरसहरूलाई रोक्छ। विज्ञान अनुवाद औषधी। २९ अप्रिल २०२०: भोल्युम। 2020, अंक 12, eabb541। DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al। SARS-CoV-2 संक्रमण प्रभावकारी रूपमा उपचार गरिन्छ र EIDD-2801 द्वारा रोकथाम गरिन्छ। प्रकृति 591, २० – -२451 (१ 457 2021) https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK चिकित्सकीय रूपमा प्रशासित रिबोन्यूक्लियोसाइड एनालग MK-4482/EIDD-2801 ले फेरेटहरूमा SARS-CoV-2 प्रसारणलाई रोक्छ। Nat माइक्रोबायोल 6, २० – -२11 (१ 18 2021) https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Molnupiravir र Favipiravir को संयुक्त उपचारले भाइरल जीनोममा उत्परिवर्तनको बढ्दो आवृत्ति मार्फत SARS-CoV2 ह्याम्स्टर संक्रमण मोडेलमा प्रभावकारिताको उल्लेखनीय क्षमतामा परिणाम दिन्छ। प्रिन्ट गर्नुहोस्। BioRxiv। मार्च ०१, २०२१ पोस्ट गरिएको। DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. चित्रकार डब्ल्यू., होल्मन डब्ल्यू., एट अल 2021. मानव सुरक्षा, सहनशीलता, र मोल्नुपिराभिरको फार्माकोकाइनेटिक्स, एक उपन्यास ब्रॉड-स्पेक्ट्रम ओरल एन्टिभाइरल एजेन्ट SARS-CoV-2 विरुद्ध गतिविधि। एन्टिमाइक्रोबियल एजेन्ट र केमोथेरापी। अनलाइन प्रकाशित अप्रिल १९, २०२१। DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. स्वस्थ स्वयंसेवकहरूलाई मौखिक प्रशासन पछि EIDD-2801 को सुरक्षा, सहनशीलता, र फार्माकोकाइनेटिक्सको मूल्याङ्कन गर्न डिजाइन गरिएको अनियमित, डबल-ब्लाइन्ड, प्लेसबो-नियन्त्रित, पहिलो-मानव अध्ययन। प्रायोजक: Ridgeback Biotherapeutics, LP। ClinicalTrials.gov पहिचानकर्ता: NCT04392219। मा अनलाइन उपलब्ध छ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 20 अप्रिल 2021 मा पहुँच गरिएको।  

8. ClinicalTrial.gov 2021. एक चरण 2/3, अनियमित, प्लेसबो-नियन्त्रित, डबल-ब्लाइन्ड क्लिनिकल अध्ययन MK-4482 को प्रभावकारिता, सुरक्षा, र फार्माकोकाइनेटिक्सको मूल्याङ्कन गर्न गैर-अस्पतालमा भर्ना भएका वयस्कहरूमा COVID-19। प्रायोजक: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov पहिचानकर्ता: NCT04575597। मा अनलाइन उपलब्ध छ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 । 05 मे 2021 मा पहुँच। 

9. Ahlqvist G., McGeough C., एट अल 2021. Cytidine बाट Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) को ठूलो मात्रामा संश्लेषण तर्फ प्रगति। ACS ओमेगा २०२१, ६, १५, १०३९६–१०४०२। प्रकाशन मिति: अप्रिल ८, २०२१। DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***